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Guía de Estudio: Seminario 10 - PARTE A: Introducción a la Genética Médica (Genotipo y Fenotipo)
Canal: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
Ponente: María Paz Bidondo
Duración: 51:28
Introducción
Este seminario, la Parte A del Seminario 10, se enfoca en los conceptos fundamentales de genotipo y fenotipo, y su relación en el campo de la Genética Médica. Se abordará cómo definir y analizar estos términos, la nomenclatura asociada y la importancia de comprender su vínculo para el estudio de la salud y la enfermedad.
1. Genotipo: La Base Genética
- Definición Clásica:
- El conjunto de genes de un individuo.
- Incluye el ADN nuclear y mitocondrial.
- Se estima que los humanos poseen aproximadamente 20,000 genes.
- Variantes (Alelos):
- El genotipo se refiere a las variantes específicas (alelos) que un individuo tiene para cada uno de esos genes.
- Concepto Ampliado:
- En genética moderna, el término "genotipo" también puede incluir secuencias extragénicas, especialmente en estudios de asociación genómica.
- Determinación del Genotipo:
- Requiere el ADN del individuo y una secuencia de referencia del genoma humano (ej. versiones GRCh37, GRCh38).
- Las variantes se comparan con esta secuencia de referencia.
- Nomenclatura de Variantes:
- Wild type (WT): La variante de referencia, la más frecuente o esperada. A veces se traduce como "alelo salvaje".
- Variantes: Cualquier otra secuencia diferente a la de referencia.
- Características del Genotipo (en individuos diploides):
- Homocigota: Ambos alelos para un gen son idénticos (ej. WT/WT, o Mutante/Mutante).
- Heterocigota: Los dos alelos para un gen son diferentes (ej. WT/Mutante).
- Heterocigota Compuesto: Dos alelos diferentes entre sí, y ninguno es el wild type.
- Hemocigota: Término usado para genes ubicados en regiones no homólogas de los cromosomas sexuales (X e Y en hombres, excepto regiones pseudoautosómicas). El individuo tiene solo un alelo.
Ejemplo Ilustrativo (Gen Hipotético "P"):
Se utilizan ejemplos para diferenciar:
- Pedro: Homocigota Wild Type (WT/WT).
- Martín: Homocigota para una deleción (Deleción57-58 / Deleción57-58).
- Pablo: Heterocigota (WT / Deleción57-58).
- Juan: Heterocigota Compuesto (Sustitución321 / Deleción57-58).
Hemocigosis en Cromosomas Sexuales (XX vs XY):
- Los cromosomas X e Y no son homólogos en su totalidad.
- Genes ubicados fuera de las regiones pseudoautosómicas (PAR) en el cromosoma X (ej. DAX1) o Y (ej. SRY) resultan en hemocigosis para hombres (XY).
- Las regiones pseudoautosómicas (PAR) sí tienen homología y permiten apareamiento y recombinación, comportándose como regiones autosómicas.
Visualización del Genotipo:
- Técnicas como la secuenciación automatizada (ej. Sanger) permiten visualizar el genotipo.
- Electroferogramas: Muestran picos de colores que representan las bases nitrogenadas (A, T, C, G).
- Un solo pico de un color en una posición indica homocigosis (ej. WT/WT).
- Picos de dos colores en una posición indican heterocigosis (ej. WT/Mutante).
- Ausencia de picos o patrones caóticos pueden indicar deleciones o inserciones.
2. Fenotipo: La Expresión Observable
- Definición:
- La expresión del genotipo en interacción con el ambiente.
- El resultado observable en diferentes niveles de organización.
- Niveles de Expresión:
- Fenotipo Bioquímico: Cantidad, función o localización de una proteína.
- Fenotipo Clínico: Presencia o ausencia de una enfermedad o condición de salud.
- Técnicas de Evaluación:
- Varían según el nivel de organización del fenotipo a estudiar (ej. inmunofluorescencia para localización de proteínas).
Ejemplo (Proteína Conexina):
Se muestra cómo la inmunofluorescencia puede visualizar la localización de la proteína conexina (codificada por el gen GJB2) en células, demostrando la expresión de un fenotipo a nivel celular/molecular.
3. Correlación Genotipo-Fenotipo
- Concepto Central: La relación entre las variantes genéticas (genotipo) y las características observables (fenotipo).
- Enfoque en Salud/Enfermedad:
- Identificar variantes genéticas que expliquen una condición clínica.
- Predecir el fenotipo a partir de un genotipo conocido.
- La "Caja Negra" (Black Box):
- Los mecanismos moleculares, regulaciones e interacciones que conectan el genotipo con el fenotipo a menudo no se conocen completamente. Esta es la "caja negra".
- Paradigma del Riesgo Epidemiológico: Se utiliza para estudiar estas asociaciones, incluso sin comprender todos los mecanismos intermedios.
Ejemplo: Grupos Sanguíneos AB0
- Fenotipo: Grupos A, B, AB, 0, y la producción de anticuerpos correspondientes (anti-B, anti-A, ninguno, anti-A y anti-B). Evaluado mediante pruebas de hemaglutinación.
- Genotipo: Un gen en el cromosoma 9 (locus ABO) que codifica una enzima glicosiltransferasa. Existen tres alelos comunes en la población: A, B y 0.
- Alelo A: Transfiere N-acetilgalactosamina.
- Alelo B: Transfiere galactosa.
- Alelo 0: Produce una enzima no funcional (debido a un codón de
terminación temprano), resultando en una proteína truncada que no agrega azúcares.
- Mecanismo (Caja Negra): La actividad enzimática de las variantes alélicas (A, B, 0) determina qué azúcares se agregan a la glicoproteína base (antígeno H) en los eritrocitos, definiendo así el fenotipo (grupo A, B, AB, o 0) y la subsecuente respuesta inmune (producción de anticuerpos).
- Consideraciones Adicionales:
- La cantidad de producto funcional importa. Por ejemplo, un individuo A0 (heterocigoto) produce anticuerpos anti-B porque tiene un alelo funcional A y un alelo 0 no funcional. La enzima A es suficiente para expresar el fenotipo A.
- Los genotipos AA y A0, y BB y B0, pueden tener diferente "fuerza" en la expresión del fenotipo, pero a menudo el producto residual es suficiente para la clasificación fenotípica.
4. Complejidades en la Correlación Genotipo-Fenotipo
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Atribución de Patogenicidad: Determinar si una variante genética es la causa de una enfermedad.
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Factores a Considerar:
- Frecuencia poblacional: Variantes raras son más propensas a ser patogénicas que las comunes.
- Efecto sobre la proteína: ¿La variante afecta la función, estructura o cantidad de la proteína?
- Patrón de herencia: ¿Recesivo, dominante?
- Evidencia clínica y otros casos reportados: Similitud con fenotipos conocidos.
- Antecedentes familiares: Estudio de la herencia en la familia.
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Clasificación de Variantes (Consenso Internacional):
- Patogénica: Casi 100% de probabilidad de causar la enfermedad.
- Probablemente Patogénica: Cercana al 95% de probabilidad.
- Benigna: Casi 100% de probabilidad de no estar asociada a la enfermedad.
- Probablemente Benigna: Cercana al 95% de probabilidad de no estar asociada.
- De Significado Incierto (VUS): No se puede determinar con suficiente certeza su rol (genera incertidumbre).
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Fenómenos Adicionales:
- Penetrancia Incompleta: No todos los individuos con un genotipo de riesgo manifiestan el fenotipo asociado. Puede depender de la edad u otros factores.
- Completa: 100% de los portadores expresan el fenotipo.
- Incompleta: Menos del 100% de los portadores expresan el fenotipo.
- Expresividad Variable: Los individuos con el mismo genotipo pueden manifestar el fenotipo con diferente severidad (leve, intermedio, grave).
- Pleiotropía: Un solo genotipo (una sola variante genética) puede causar múltiples fenotipos o rasgos en diferentes órganos o sistemas del cuerpo, que a menudo no están anatómicamente relacionados. El ejemplo dado es el Síndrome de Marfan (gen FBN1), que afecta el ojo, la aorta y el esqueleto.
Conclusión
El entendimiento de la relación genotipo-fenotipo es crucial en genética médica. Si bien el genotipo proporciona la información fundamental, el fenotipo observable es el resultado de interacciones complejas y, a veces, no del todo comprendidas (la "caja negra"). La aplicación de técnicas avanzadas y el análisis riguroso de datos son esenciales para desentrañar estas correlaciones y avanzar en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades genéticas.
Nota: Este resumen se basa estrictamente en el contenido del video proporcionado.
