About this video

• Video Title: Seminario 12 Herencia monogénica autosómica dominante y recesiva - Sebastián Giusti
• Channel: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
• Speakers: Sebastián Giusti
• Duration: 00:51:14

Overview

This video, presented by Sebastián Giusti, delves into the principles of Mendelian inheritance, focusing on autosomal dominant and recessive patterns for monogenic diseases. It explains the genetic basis of these inheritance patterns, explores classic examples like achondroplasia and cystic fibrosis, and discusses related concepts such as penetrance, expressivity, and the implications for genetic counseling and personalized medicine.

Key takeaways

• Monogenic/Mendelian Diseases: These are genetic disorders caused by variants in a single gene, following inheritance patterns described by Mendel.
• Dominant vs. Recessive Traits: Dominant traits manifest with just one pathogenic variant, while recessive traits require two pathogenic variants (one from each parent). The terms "dominant" and "recessive" apply to the phenotype, not the genotype itself.
• Mendel's Principles: The video covers the principle of dominance and the principle of segregation, explaining how alleles separate during gamete formation and how this influences inheritance patterns. The principle of independent assortment is also mentioned in relation to genes on different chromosomes.
• Autosomal Dominant Inheritance: Characterized by affected individuals in multiple generations, with every affected person having at least one affected parent. There is typically a 50% risk of recurrence in offspring. Achondroplasia is presented as a key example.
• Achondroplasia: A bone disorder caused by a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene. It's often 100% penetrant, but new mutations (de novo) can occur, especially with advanced paternal age.
• Autosomal Recessive Inheritance: Characterized by affected individuals often being siblings, and a higher incidence in consanguineous relationships. Cystic fibrosis is the primary example discussed.
• Cystic Fibrosis: Caused by loss-of-function mutations in the CFTR gene. The most common mutation in Argentina is Phe508del. The severity can vary due to allelic heterogeneity and modifier genes.
• Penetrance and Expressivity: Penetrance refers to the probability of a genotype manifesting phenotypically. Incomplete penetrance can explain "skipped generations." Expressivity refers to the variation in the severity of the phenotype, which can be influenced by allelic heterogeneity, modifier genes, and environmental factors.
• Personalized Medicine: Understanding specific pathogenic variants can lead to targeted therapies, as seen with drugs like Ivacaftor for cystic fibrosis, which are specific to certain mutation classes.

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Guía de Estudio: Herencia Monogénica Autosómica Dominante y Recesiva

Introducción a la Genética Médica y Enfermedades Monogénicas

• Definición: Las enfermedades monogénicas o mendelianas son aquellas causadas por variantes patogénicas en un solo gen.
• Origen: Estas variantes se encuentran en el genoma y determinan cuadros clínicos específicos (conjunto de signos y síntomas).
• Base Mendliana: El término "mendeliano" se aplica porque la manifestación y recurrencia de estas enfermedades siguen los principios descritos originalmente por Gregor Mendel.

Principios Mendelianos Clave

1. Principio de Dominancia (Ley Cero):

   • Los rasgos (fenotipos) pueden ser dominantes o recesivos.
   • Un rasgo dominante se manifiesta con la presencia de una sola variante patogénica en el genoma.
   • Un rasgo recesivo requiere la presencia de dos variantes patogénicas (una de origen materno y otra paterno) en el mismo gen para manifestarse.
   • Importante: Dominancia y recesividad son características del fenotipo, no del genotipo. Evitar confundir "alelo sano/enfermo" o "alelo dominante/recesivo" ya que mezclan niveles de expresión (fenotipo) con la constitución genética (genotipo).
   • Simbología: Las variantes patogénicas de rasgos dominantes suelen representarse con letras mayúsculas, y las de rasgos recesivos con letras minúsculas.

2. Principio de Segregación (Primera Ley de Mendel):

   • Durante la formación de gametos, las variantes alélicas de cada individuo se separan (segregan) en células distintas.
   • La combinación de gametos de ambos progenitores determina la constitución alélica del cigoto.
   • Los diagramas de Punnett se utilizan para representar las probabilidades de las diferentes combinaciones de cigotas.

3. Principio de Distribución Independiente (Segunda Ley de Mendel):

   • Las variantes alélicas de diferentes genes se distribuyen independientemente unas de otras durante la formación de gametos.
   • Esto explica por qué, por ejemplo, la herencia de un rasgo autosómico es independiente de la determinación del sexo (cromosomas sexuales), resultando en una probabilidad equitativa de afectación en hombres y mujeres.

Patrones de Herencia Autosómica

La clasificación de los patrones de herencia depende de la localización del gen afectado:

• Autosómico: El gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas autosómicos (no sexuales).
• Ligado a Cromosomas Sexuales: El gen se encuentra en los cromosomas X o Y (se abordará en clases posteriores).

1. Patrón de Herencia Autosómica Dominante

• Características Típicas:

  • Afectación Generacional: Individuos afectados en múltiples generaciones.
  • Transmisión Vertical: Todo individuo afectado tiene al menos un progenitor afectado.
  • Sin "Saltos" Generacionales: No hay generaciones en las que la enfermedad desaparezca y reaparezca.
  • Igualdad de Sexos: Hombres y mujeres afectados en proporciones similares.
  • Riesgo de Recurrencia: Un 50% de riesgo para la descendencia de un individuo afectado (asumiendo que el progenitor afectado es heterocigota, lo cual es común).

• Base Genética: Generalmente, los individuos afectados son heterocigotas (una variante patogénica y una normal), ya que la homocigosidad para variantes patogénicas dominantes suele ser severa o letal.

• Ejemplo Clave: Acondroplasia

  • Trastorno óseo (uno de cada 25,000 nacimientos).
  • Signos: Baja estatura, acortamiento de extremidades (proximal), desproporción cabeza/cuerpo, rasgos faciales característicos, cifosis lumbar, estenosis espinal.
  • Mecanismo Molecular: Mutación (G380R) en el gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico). Esta mutación causa una ganancia de función, resultando en la sobreactivación del receptor, inducción de apoptosis de condrocitos y detención temprana del crecimiento óseo.
  • Mutaciones de Novo: Aproximadamente el 80% de los casos de acondroplasia son debidos a mutaciones nuevas (de novo) en el gameto de uno de los progenitores, no presentes en el ADN de estos. Existe una mayor incidencia de mutaciones de novo paternas, relacionada con el mayor número de divisiones celulares mitóticas en la gametogénesis masculina a lo largo de la vida.

• Complicaciones y Excepciones:

  • Mutaciones de Novo: Explican la aparición de la enfermedad en familias sin historial previo.
  • Penetrancia Incompleta: No todos los individuos que portan la variante patogénica manifiestan la enfermedad (el genotipo está presente, pero el fenotipo no se expresa). Esto explica los "saltos" generacionales aparentes. La condroplasia es 100% penetrante, pero otras entidades dominantes no lo son (ej. Retinoblastoma hereditario).
  • Expresividad Variable: Diferentes grados de severidad de los síntomas en individuos con el mismo genotipo.

2. Patrón de Herencia Autosómica Recesiva

• Definición: Requiere dos copias de la variante patogénica para que se manifiesten los signos y síntomas.
• Características Típicas:
  • Afectación Horizontal: Los afectados suelen ser hermanos biológicos entre sí.
  • Ausencia de Transmisión Directa: Los progenitores de un afectado no suelen estar afectados (son portadores sanos).
  • Consanguinidad: Mayor incidencia en uniones entre parientes, ya que aumenta la probabilidad de que ambos porten la misma variante rara.
  • Igualdad de Sexos: Hombres y mujeres afectados por igual.
  • Riesgo de Recurrencia: Un 25% de riesgo para la descendencia si ambos progenitores son portadores heterocigotas.
• Portadores Obligados: Individuos de los cuales se puede inferir que son portadores de una variante patogénica basándose en su relación biológica con afectados (ej. progenitores de un afectado, descendencia de un afectado).
• Factores de Riesgo:
  • Consanguinidad: Aumenta la probabilidad de homocigosidad para variantes raras.
  • Aislamiento Geográfico/Cultural/Religioso: Comunidades cerradas o pequeñas (endogamia) incrementan la posibilidad de que variantes raras se vuelvan más comunes dentro del grupo y se pongan en homocigosidad.
• Ejemplo Clave: Fibrosis Quística
  • Enfermedad monogénica con alta mortalidad en caucásicos.
  • En Argentina, la tasa de portadores es alta (1 en 30), resultando en una incidencia de 1 en 2000 nacimientos.
  • Causa: Mutaciones en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). El gen codifica un canal de cloruro esencial para la hidratación de secreciones.
  • Mutaciones: Más de 100 variantes patogénicas conocidas. La más frecuente en Argentina es F508del (deleción de un aminoácido, fenilalanina en posición 508), que causa que la proteína se pliegue mal y sea degradada (pérdida de función).
  • Clasificación de Mutaciones: Las mutaciones en CFTR se clasifican en 6 clases según su efecto en la proteína (ej. clase 1-3: ausencia de función; clase 4-5: función disminuida; clase 6: inestabilidad).
  • Pérdida de Función: Las variantes que resultan en ausencia (alelos nulos) o disminución (alelos hipofuncionantes) de la función proteica típicamente siguen patrones de herencia recesiva debido a la suficiencia aploide (una copia funcional del gen es suficiente para mantener la fisiología normal).
• Expresividad Variable en Fibrosis Quística:
  • Heterogeneidad Alélica: Diferentes combinaciones de variantes patogénicas (ej. homocigota para F508del vs. heterocigota compuesto con otra mutación) pueden llevar a distintas severidades.
  • Genes Modificadores: Variantes en otros genes (ej. relacionados con la respuesta inflamatoria) pueden influir en la severidad de los síntomas.
  • Factores Ambientales: Condiciones socioeconómicas, nutricionales y sanitarias pueden afectar el pronóstico y la gravedad.
• Tratamientos Específicos: El conocimiento molecular permite el desarrollo de terapias dirigidas. Ej: Ivacaftor (potenciador del canal CFTR) es efectivo para mutaciones de clase 3, pero no para clases 1 o 2 donde no hay canales funcionales en la membrana. Esto apunta a la medicina personalizada.

Conclusión y Ejercicio Propuesto

• Es fundamental aplicar los conceptos de genética mendeliana para interpretar entidades de importancia médica.
• Ejercicio: Investigar entidades como Fenilcetonuria (PKU), Hiperplasia Suprarrenal Congénita, Neurofibromatosis tipo 1 para determinar: patrón de herencia, gen afectado, mutaciones frecuentes, mecanismos moleculares, penetrancia, expresividad y tratamientos disponibles.

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Espero que esta estructura te sea de gran ayuda para tu guía de estudio en PDF. ¡Mucho éxito!