Guía de Estudio: Patrones de Herencia No Clásicos - Herencia Mitocondrial
Este documento resume los puntos clave del Seminario 16 sobre Patrones de Herencia No Clásicos, con un enfoque en la herencia mitocondrial.
1. Introducción a los Patrones de Herencia No Clásicos
- Seminarios: Se recomienda ver los seminarios 16 y 17.
- Temas:
- Seminario 16: Herencia mitocondrial.
- Seminario 17: Expansión de tripletes e imprinting.
- Objetivo: Comprender por qué algunos patrones de herencia no siguen los modelos clásicos y cómo pueden comportarse dentro de una familia.
2. Herencia Mitocondrial: Mecanismos y Características
- Objetivo General: Conocer los mecanismos moleculares y de herencia asociados a las entidades mitocondriales.
- Concepto de Umbral: Un factor clave en enfermedades mitocondriales, relacionado con el balance energético celular que determina la aparición de fenotipos ante la coexistencia de mitocondrias sanas y dañadas.
- Abordajes Diagnósticos: Entender cómo determinar y comprender las anomalías moleculares en enfermedades mitocondriales y relacionar las características de los árboles genealógicos.
3. Origen y Estructura de la Mitocondria
- Avance Científico: La secuenciación del genoma mitocondrial en los años 80 reveló su organización y secuencia.
- Localización Celular: Las células eucariotas tienen un núcleo con información genética diploide y también poseen mitocondrias, responsables de la producción de energía.
- ADN Mitocondrial (ADNmt):
- Estructura: Doble cadena circular, similar a un plásmido bacteriano.
- Replicación: Posee la capacidad de replicarse independientemente.
- Copias: Varias copias de ADNmt por mitocondria.
- Genes Codificados:
- 13 genes para proteínas (residentes y estructurales de la función mitocondrial).
- 22 genes para ARN de transferencia (ARNts).
- Genes para ARN ribosomal (ARNr).
- Total: 37 genes.
- Estructura Mitocondrial:
- Doble Membrana: Externa (con poros) e interna (con invaginaciones llamadas crestas mitocondriales).
- Función de Membranas: La membrana interna es menos permeable y contiene cardiolipina, crucial para gradientes y la cadena de fosforilación oxidativa. La matriz mitocondrial alberga diversas enzimas.
- Teoría de la Endosimbiosis:
- Origen: Se postula que las mitocondrias provienen de bacterias aeróbicas fagocitadas por una célula eucariota ancestral.
- Evidencias:
- Doble membrana (la interna derivada de la membrana bacteriana, la externa de la invaginación de la célula huésped).
- ADN circular y desnudo (sin histonas).
- Código genético con excepciones al código nuclear, más parecido al procariota.
- Ribosomas de tipo procariota.
- Sensibilidad a inhibidores de síntesis de ADN y proteínas procariotas.
- Mecanismos de fisión y fusión.
4. Dinámica Mitocondrial y Degradación
- Fisión y Fusión: Procesos que permiten cambiar el número de mitocondrias en respuesta a la demanda energética.
- Recuperación y Degradación: Las mitocondrias dañadas pueden intentar recuperarse por fusión. Las que no se recuperan son degradadas selectivamente mediante mitofagia (un tipo de autofagia).
- Apoptosis: La mitocondria es un componente clave en la vía intrínseca de la apoptosis, liberando citocromo C al espacio intermembrana.
5. Síntesis de Proteínas y Transporte Mitocondrial
- Codificación Nuclear: La mayoría de las proteínas mitocondriales (más de 1000) son codificadas por el ADN nuclear.
- Vía de Síntesis:
- Síntesis en ribosomas libres citosólicos.
- Las proteínas se mantienen desplegadas por chaperonas citosólicas (ej. HSP70) para facilitar el paso.
- Ingreso a través del translocador externo (TOM).
- Paso a través del translocador interno (TIM) con gasto de ATP.
- Plegamiento en la matriz por chaperonas mitocondriales (ej. HSP60).
- Direccionamiento Específico: Proteínas destinadas a la membrana interna o al espacio intermembrana tienen vías de direccionamiento particulares.
6. Técnicas de Estudio Mitocondrial
- Fraccionamiento Subcelular: Técnica para aislar orgánulos.
- Homogenización: Ruptura celular para liberar componentes.
- Centrifugación Diferencial: Separación por densidad y tamaño (ej. núcleos, mitocondrias, vesículas).
- Fraccionamiento Mitocondrial:
- Separación de membranas (externa, interna).
- Aislamiento de la matriz y del espacio intermembrana.
- Ensayos Funcionales: Medición de transporte de membrana, actividad de proteínas, producción de energía, etc.
7. Funciones Principales de la Mitocondria
- Energética: Síntesis de ATP (principal función).
- Metabolismo: Catabolismo de carbohidratos (glucólisis en citoplasma, luego piruvato entra a mitocondria para ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa), beta-oxidación de ácidos grasos.
- Otras Funciones:
- Almacenamiento de calcio.
- Producción y modificación de moléculas lipídicas (síntesis de hormonas esteroides).
- Síntesis de ciertos aminoácidos.
- Señalización de apoptosis.
8. Metabolismo Energético y Cadena de Transporte de Electrones
- Glucólisis: Glucosa -> Piruvato (en citoplasma).
- Piruvato: Ingresa a la matriz mitocondrial, se convierte en Acetil-CoA.
- Ciclo de Krebs (Ciclo del Ácido Cítrico): Utiliza Acetil-CoA para generar moléculas reducidas (NADH, FADH2).
- Cadena de Transporte de Electrones (CTE): En la membrana interna. Los electrones de NADH y FADH2 pasan por complejos (I, Q, III, IV), transfiriendo protones al espacio intermembrana. El oxígeno es el aceptor final de electrones, formando agua.
- Fosforilación Oxidativa: El gradiente de protones generado en el espacio intermembrana impulsa la ATP sintasa para producir grandes cantidades de ATP.
- Balance Energético: La integridad del gradiente de protones es crucial para la síntesis de ATP.
9. Herencia Mitocondrial y Heteroplasmia
- Herencia Materna: El ADNmt se hereda exclusivamente de la madre, ya que el óvulo aporta la gran mayoría de las mitocondrias, y las del espermatozoide son eliminadas.
- Ausencia de Dominancia/Recesividad: Debido a la naturaleza poliploide (múltiples copias de ADNmt por mitocondria), los conceptos clásicos de dominancia y recesividad no aplican directamente.
- Heteroplasmia: Coexistencia de mitocondrias con ADNmt normal y ADNmt mutado dentro de la misma célula.
- Homoplasmia: Todas las mitocondrias de una célula son normales (homoplasmia sana) o todas son disfuncionales (homoplasmia mutada).
- Segregación Replicativa y Cuello de Botella:
- Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen entre las células hijas.
- El fenómeno de "cuello de botella" (bottleneck) puede ocurrir durante la transmisión a la siguiente generación, donde un número reducido de mitocondrias (y su proporción de mutadas/sanas) se segrega a las células hijas, afectando la severidad del fenotipo.
- Efecto Umbral: La manifestación clínica de una enfermedad mitocondrial depende del porcentaje de mitocondrias mutadas y de la demanda energética del tejido. Tejidos con alta demanda (cerebro, músculo, corazón) son más susceptibles. Cuando el porcentaje de mitocondrias disfuncionales supera un umbral, la producción de ATP se ve comprometida, apareciendo el fenotipo de la enfermedad.
10. Ejemplos de Enfermedades Mitocondriales
- Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber: Afecta el nervio óptico, causando pérdida de visión, debido a mutaciones en genes mitocondriales que impactan la producción de energía en las neuronas del nervio óptico, que tienen una alta demanda energética. La herencia es predominantemente materna.
Este resumen busca facilitar el estudio del contenido presentado, destacando los conceptos fundamentales de la herencia mitocondrial.
