About this video

• Video Title: Seminario 17 Patrones de herencia no clasicos 2 - Tomas Falzone
• Channel: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
• Speakers: Tomas Falzone
• Duration: 00:31:01

Overview

This video lecture by Tomas Falzone discusses non-classical inheritance patterns, focusing on two main topics: classic inheritance patterns associated with triplet repeat expansion and genomic imprinting. It explains the molecular mechanisms, diagnostic approaches, and characteristics of these conditions, illustrating them with examples like Fragile X syndrome, Huntington's disease, and Prader-Willi/Angelman syndromes.

Key takeaways

• Triplet Repeat Expansion: This genetic disorder results from the abnormal amplification of three nucleotides, leading to altered gene function (gain or loss). While the initial mutation may not follow Mendelian patterns due to its dynamic nature, subsequent inheritance can be classical (autosomal dominant or recessive).
• Mechanism of Expansion: Expansions can occur through DNA polymerase slippage during replication or through recombination. The number of repeats can increase across generations, contributing to the phenomenon of anticipation.
• Anticipation: This phenomenon is characterized by the earlier onset and increased severity of symptoms in successive generations, directly correlating with the expansion of triplet repeats.
• Genomic Imprinting: This is an epigenetic mechanism regulating gene expression based on parental origin, without changing the DNA sequence. One allele (maternal or paternal) is silenced, typically through DNA methylation.
• Imprinting and Disease: Imbalances in imprinted gene expression, caused by deletions, mutations in imprinting control regions, or uniparental disomy, can lead to diseases like Prader-Willi and Angelman syndromes.

Claro, aquí tienes un resumen en español del seminario, estructurado para una guía de estudio en formato PDF:

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Guía de Estudio: Patrones de Herencia No Clásicos (Parte 2)

Introducción

Este seminario profundiza en patrones de herencia no clásicos, enfocándose en dos áreas clave:

1. Patrones de Herencia Asociados con la Expansión de Tripletes: Mutaciones dinámicas que afectan la longitud de secuencias repetidas de nucleótidos.
2. Mecanismos de Impronta Genómica: Regulación epigenética de la expresión génica basada en el origen parental.

I. Expansión de Tripletes y Mutaciones Dinámicas

A. Definición y Causas:

• ¿Qué son? Trastornos genéticos causados por la amplificación desmedida de repeticiones de tres nucleótidos (tripletes).
• Mecanismo Básico: Una región de un gen puede tener un número normal de repeticiones (ej., 5-50). Cuando este número aumenta anormalmente, puede causar enfermedades.
• Rangos de Repetición:
  • Normal (Wild Type): Típicamente 5-50 repeticiones.
  • Premutación: Un rango intermedio (ej., 50-200 repeticiones). Estas repeticiones son significativas pero no suficientes para causar el fenotipo de la enfermedad, aunque aumentan el riesgo de expansión en generaciones futuras.
  • Mutación Completa: Más de 200 repeticiones. Suficientes para causar el fenotipo de la enfermedad.

B. Características de las Expansiones de Tripletes:

• Mutaciones Dinámicas: El número de repeticiones puede cambiar de una generación a otra.
• Segregación Familiar: A pesar de la naturaleza dinámica de la mutación en sí, una vez que una mutación de tripletes está presente y causa un fenotipo, su segregación en la familia puede seguir patrones mendelianos clásicos (autosómicos dominantes o recesivos).
• Tipos de Amplificación y Localización:
  • Regiones Promotoras: Ej., Síndrome de X Frágil (expansión de CGG) puede llevar al silenciamiento transcripcional y pérdida de función del gen.
  • Regiones Codificantes: Ej., Enfermedad de Huntington (expansión de CAG en codificante de glutamina) o Ataxia Cerebelar. Estas expansiones confieren una nueva función tóxica, resultando en ganancia de función.
  • Regiones No Codificantes (ej., 3' UTR): Ej., Distrofias Miotónicas. Puede conferir nuevas propiedades al ARN mensajero, resultando en ganancia de función.

C. Mecanismos Moleculares Propuestos para la Amplificación:

1. Deslizamiento de la Polimerasa (Slippage): Durante la replicación del ADN en regiones repetitivas (ej., GTC), la polimerasa puede deslizarse, desemparejarse y volver a asociarse, dejando un "loop" de ADN. Este loop puede ser replicado en el siguiente ciclo, aumentando el número de repeticiones.
2. Recombinación: La recombinación homóloga entre alelos con un número desfasado de repeticiones puede resultar en un alelo con una porción más grande de expansión.

D. Fenómeno de Anticipación:

• Definición: La aparición de síntomas a una edad más temprana y/o con mayor severidad en generaciones sucesivas dentro de una misma familia.
• Correlación: Directamente relacionado con la expansión de las secuencias de tripletes a lo largo de las generaciones. A mayor número de repeticiones, menor edad de inicio y mayor severidad de los síntomas.
• Ejemplo: Abuelo con síntomas a los 60-65, hijo a los 50-45, nieto a los 35-40.

E. Diagnóstico:

• Técnicas Moleculares:
  • Southern Blot (con restricción y sonda): Se digiere el ADN genómico con enzimas de restricción, se separan los fragmentos por tamaño en un gel de agarosa, y se usa una sonda de ADN complementaria a la región de interés para detectar fragmentos expandidos. Permite visualizar el tamaño de las expansiones en diferentes alelos.
  • PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa): Se utilizan primers que flanquean la región de expansión. Puede ser difícil de amplificar si la expansión es muy grande.
  • TP-PCR (Triplet-Primed PCR): Una técnica de PCR que utiliza múltiples primers para mejorar la amplificación y caracterización de expansiones de tripletes.

II. Impronta Genómica

A. Definición:

• Mecanismo Epigenético: No altera la secuencia de ADN, pero regula la expresión génica.
• Dependencia Parental: La expresión de un gen depende de si fue heredado de la madre o del padre. Un alelo se encuentra silenciado (marcado epigenéticamente) mientras que el otro está activo.
• Expresión Monoalélica: Solo uno de los dos alelos (materno o paterno) se expresa. Esto es crucial para el desarrollo normal.

B. Mecanismos de Impronta:

• Metilación del ADN: La principal marca epigenética. La adición de un grupo metilo a las bases de ADN (generalmente citosina) puede silenciar la expresión génica.
• Modificaciones de Histonas: Alteran la compactación de la cromatina, afectando la accesibilidad del ADN para la transcripción.
• ARN no Codificantes Pequeños: Pueden interactuar con regiones específicas e influir en la metilación o la expresión génica.
• Regiones de Control de Impronta (ICRs): Sitios específicos del genoma que contienen las marcas de metilación y regulan el silenciamiento o activación de genes cercanos. Estas marcas se establecen durante la gametogénesis (formación de óvulos y espermatozoides) y se transmiten.

C. Impronta y Sexo:

• Gametogénesis: Durante la formación de gametas, las marcas de impronta se establecen de forma diferencial:
  • Los espermatozoides generan marcas de impronta específicas para el patrón masculino.
  • Los óvulos generan marcas de impronta específicas para el patrón femenino.
• Borrado y Reprogramación: En cada generación, las marcas de impronta parentales se borran y se reprograman según el sexo del individuo que está formando sus propias gametas. Un varón reprograma para generar marcas de impronta paternas en sus espermatozoides, y una mujer para generar marcas de impronta maternas en sus óvulos.

D. Impronta y Enfermedad:

Las fallas en el proceso de impronta pueden llevar a enfermedades:

1. Síndromes de Prader-Willi y Angelman:

   • Ubicación: Afectan genes en una región específica del cromosoma 15 (locus 15q11-q13).
   • Genes Improntados: Contiene genes con impronta materna (expresión solo del alelo materno) y genes con impronta paterna (expresión solo del alelo paterno).
   • Prader-Willi: Ocurre por la pérdida de expresión de genes de impronta paterna en esta región (ej., deleción en el cromosoma 15 paterno, disomía uniparental materna, o mutaciones en el centro de impronta paterno).
   • Angelman: Ocurre por la pérdida de expresión del gen UBE3A de impronta materna (ej., deleción en el cromosoma 15 materno, disomía uniparental paterna, o mutaciones en el centro de impronta materno).

2. Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria Tipo 1:

   • Asociada a desbalances en la expresión de genes (PLAGL1, H19) en el cromosoma 11p15.5, que normalmente tienen expresión monoalélica paterna. Fallos en esta impronta pueden causar diabetes transitoria.

3. Síndrome de Russell-Silver:

   • Puede estar asociado con anomalías en la impronta en el cromosoma 7 o 11.

E. Disomía Uniparental:

• Definición: Ocurre cuando un individuo hereda ambos cromosomas de un par de un mismo progenitor.
• Impacto en Impronta: Si ambos cromosomas 15 provienen de la madre (disomía uniparental materna), el individuo tendrá dos copias de los genes con impronta materna (expresados) y ninguna copia funcional de los genes con impronta paterna (silenciados), lo que puede causar Prader-Willi. Si ambos provienen del padre (disomía uniparental paterna), tendrá dos copias de genes con impronta paterna (expresados) y ninguna copia funcional de los genes con impronta materna (silenciados), lo que puede contribuir a Angelman (si afecta al UBE3A).

Conclusión

Los patrones de herencia no clásicos, como la expansión de tripletes y la impronta genómica, son mecanismos complejos que van más allá de las leyes de Mendel. Comprenderlos es fundamental para el diagnóstico y la comprensión de diversas enfermedades genéticas. La impronta, en particular, es un proceso fisiológico esencial que, cuando se desregula, tiene profundas consecuencias clínicas.

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