About this video

• Video Title: Seminario 22 PARTE B Herencia compleja o multifactorial - María Paz Bidondo
• Channel: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
• Speakers: María Paz Bidondo
• Duration: 00:42:34

Overview

This video, presented by María Paz Bidondo, serves as Part B of a seminar on complex or multifactorial inheritance. It elaborates on the concepts introduced in Part A, focusing on the study approaches like GWAS (Genome-Wide Association Studies) and PRS (Polygenic Risk Score). The presentation also clarifies the distinctions between monogenic, digenic, oligogenic, and polygenic inheritance patterns, highlighting the interplay of genetic susceptibility variants and environmental factors in complex diseases.

Key takeaways

• Complex Inheritance: Complex or multifactorial inheritance describes non-Mendelian inheritance patterns where the cause is a combination of multiple susceptibility gene variants and environmental factors, rather than a single gene mutation.
• Study Approaches: Genome-Wide Association Studies (GWAS) are used to identify genetic variants associated with diseases by comparing the entire genome of affected individuals (cases) with unaffected individuals (controls). Polygenic Risk Scores (PRS) combine the effects of multiple genetic variants to estimate an individual's risk for a specific disease.
• Monogenic vs. Polygenic: Monogenic diseases are caused by mutations in a single gene, often with high penetrance and low frequency in the population. Polygenic diseases result from the additive effects of many genes, each with low penetrance but high frequency, interacting with environmental factors.
• Genes and Environment Interaction: Environmental factors, both risk and protective, play a crucial role alongside genetic variants in the development of complex diseases. Protective factors like a healthy lifestyle and diet can influence disease risk.
• Digenic and Oligogenic Inheritance: These are intermediate forms where variants in two (digenic) or more (oligogenic) genes are required for a disease to manifest, differing from monogenic inheritance where one gene is sufficient and multifactorial where many genes contribute additively.
• Clinical Application: While GWAS is primarily for research, PRS is increasingly used in clinical settings for personalized risk assessment and preventive strategies, combining genetic information with clinical data.
• Distinguishing Inheritance Patterns: Key differences between Mendelian and complex inheritance lie in the number of genes involved, variant frequency and penetrance, the role of the environment, and the resulting disease prevalence and risk assessment methods.

Claro, aquí tienes un resumen en español del seminario para tu guía de estudio en formato PDF:

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Guía de Estudio: Herencia Compleja o Multifactorial (Seminario Parte B)

Presentado por: María Paz Bidondo Canal: Biología Molecular y Genética FMED - UBA

Introducción y Conceptos Clave

Este seminario es la segunda parte de una exposición sobre la herencia compleja o multifactorial. Se centra en los métodos de estudio y las diferencias entre diversos tipos de herencia genética.

• Herencia Compleja/Multifactorial: Describe enfermedades o rasgos causados por la interacción de múltiples factores genéticos (variantes de susceptibilidad) y factores ambientales (de riesgo o protectores). A diferencia de la herencia mendeliana, no se puede predecir con la misma exactitud mediante árboles genealógicos simples.
• Variantes de Susceptibilidad vs. Variantes Patogénicas:
  • Variantes Patogénicas (Monogénicas): Son raras en la población, pero tienen una alta o intermedia penetrancia (alto efecto cuando están presentes). Son la causa principal de enfermedades mendelianas.
  • Variantes de Susceptibilidad (Multifactoriales): Son frecuentes en la población (pueden estar hasta en el 10% o más). Tienen baja penetrancia individualmente, pero su sumatoria y la interacción con el ambiente pueden desencadenar la enfermedad.

Factores Ambientales y Protectores

No solo los factores de riesgo ambiental contribuyen, sino también los factores protectores, como:

• Consumo de ácido fólico.
• Estilos de vida saludables (ejercicio, dieta equilibrada).

Estos factores pueden influir en la curva de distribución del riesgo, ayudando a disminuir la probabilidad de superar el umbral que desencadena la enfermedad.

Abordajes de Estudio: GWAS y PRS

1. GWAS (Genome-Wide Association Study / Estudio de Asociación del Genoma Completo)

• Objetivo: Identificar variantes genéticas (SNPs) asociadas a una enfermedad o fenotipo específico.
• Metodología: Compara la frecuencia de SNPs a lo largo de todo el genoma entre dos grupos:
  • Casos: Individuos que presentan la enfermedad o fenotipo.
  • Controles: Individuos que no lo presentan.
• Enfoque: Es un estudio "a ciegas" o "a la pesca" (sin hipótesis previa sobre genes específicos), explorando todo el genoma.
• Consideraciones Importantes:
  • Frecuencia Alélica: Las frecuencias de los SNPs varían entre poblaciones. Es crucial tener en cuenta la etnia y la representación de diferentes grupos para evitar sesgos.
  • Estratificación Poblacional: Se debe considerar la diversidad genética dentro de las poblaciones y, si es necesario, realizar análisis estratificados.
• Análisis de Resultados:
  • Se buscan SNPs con mayor frecuencia en casos que en controles.
  • Se calcula un Odds Ratio (OR) para medir la fuerza de la asociación (cuántas veces aumenta la probabilidad de tener la enfermedad si se porta la variante). Un OR > 1 indica mayor riesgo.
  • Se utiliza una prueba P (valor p) para determinar la significancia estadística (asegurar que el resultado no se deba al azar).
  • Variantes de Susceptibilidad: Se definen por una P significativa y un OR > 1.
  • Variantes de Protección: Tienen una P significativa y un OR < 1 (mayor frecuencia en controles).
  • SNPs No Asociados: OR cercano a 1 o OR > 1 pero sin P significativa (posiblemente por tamaño de muestra insuficiente o sesgo).
• "Genotipo" Ampliado: En GWAS, el "genotipo" se refiere a todo el perfil de variantes encontradas, que puede incluir secuencias extragénicas, no solo genes codificantes.

2. PRS (Polygenic Risk Score / Puntuación de Riesgo Poligénico)

• Objetivo: Estimar el riesgo individual de desarrollar una enfermedad combinando el efecto de múltiples variantes de susceptibilidad.
• Metodología:
  1. Se parte de los resultados de GWAS para identificar variantes asociadas a la enfermedad.
  2. Se asigna un "peso" (basado en el OR y la significancia estadística) a cada variante.
  3. Se suma el peso de las variantes presentes en un individuo para obtener una puntuación de riesgo.
  4. Se valida el PRS en una población de referencia representativa (incluyendo etnias y estratos etarios).
• Utilidad Clínica: Permite una medicina personalizada y preventiva. Combina la información genética (PRS) con datos clínicos (historia familiar, edad de aparición, sexo, densidad mamaria, etc.) en un modelo de riesgo combinado (ej. regresión logística).
• Aplicaciones: Se utiliza para clasificar a los pacientes en categorías de riesgo (bajo, intermedio, alto) y guiar estrategias de cribado y prevención (ej. frecuencia de mamografías en cáncer de mama).

Otras Categorías de Herencia

• Herencia Monogénica con Genes Modificadores: Una enfermedad causada por un gen primario (necesario y suficiente) puede tener su expresividad, penetrancia o pleiotropía modificada por variantes en otros genes (genes modificadores de efecto). El gen modificador no causa la enfermedad por sí solo, pero altera su manifestación.
• Herencia Digénica: Requiere la presencia de variantes patogénicas en dos genes diferentes para que la enfermedad se manifieste. Ambas variantes son necesarias. Ejemplo: algunas hipoacusias relacionadas con genes de conexinas.
• Herencia Oligogénica: Similar a la digénica, pero implica la combinación de variantes patogénicas en tres o más genes.
• Entidades Intermedias:
  • No son puramente monogénicas ni puramente poligénicas/multifactoriales.
  • Ejemplo: Enfermedad de Hirschsprung puede presentarse como monogénica (mutación de alta penetrancia en un gen clave) o multifactorial (interacción de variantes de susceptibilidad comunes y ambiente).
  • La distinción es importante porque los métodos de diagnóstico y predicción de riesgo difieren.

Comparación y Diagnóstico

Característica	Herencia Mendeliana Clásica (Monogénica)	Herencia Multifactorial/Poligénica
Causa Principal	Variante patogénica en un solo gen.	Interacción de múltiples variantes de susceptibilidad (baja penetrancia, alta frecuencia) + ambiente.
Loci Genéticos	Un locus principal.	Múltiples loci genéticos.
Frecuencia y Penetrancia	Variantes raras, alta penetrancia.	Variantes comunes, baja penetrancia individual.
Rol del Ambiente	Modula la gravedad/expresividad (no inicia la enfermedad).	Necesario como desencadenante o modulador del inicio y/o gravedad.
Prevalencia	Enfermedades poco frecuentes.	Enfermedades frecuentes en la población.
Predicción de Riesgo	Tablas de Punnett (riesgo de recurrencia).	Modelos estadísticos combinados (PRS + clínica) para riesgo individual.
Diagnóstico Molecular	Enfocado en el gen sospechoso, exoma/genoma si la sospecha es amplia.	No se enfoca en un solo gen; se utilizan GWAS/PRS para estratificar riesgo.
Entidades Intermedias	Digénica, Oligogénica (requieren variantes en 2 o más genes específicos).	Incluye casos donde la herencia puede variar entre monogénica y multifactorial.

Conclusión

Comprender la diferencia entre estos tipos de herencia es fundamental para el diagnóstico, la predicción de riesgo y la aplicación de estrategias preventivas y terapéuticas personalizadas. La genética de enfermedades complejas es un campo en constante evolución, donde la interacción gen-ambiente y la contribución de múltiples genes son clave.

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