Seminario 23 Salida del ciclo celular y muerte celular - Federico Waisberg | COFYT

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Seminario 23 Salida del ciclo celular y muerte celular - Federico Waisberg | COFYT

About this video

Video Title: Seminario 23 Salida del ciclo celular y muerte celular - Federico Waisberg
Channel: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
Speakers: Federico Waisberg
Duration: 00:31:13

Overview

This video lecture by Federico Waisberg discusses the processes of cell cycle exit and cell death. It covers cellular quiescence, senescence, dormancy, necrosis, and apoptosis, explaining the molecular mechanisms, pathways, and physiological implications of each. The lecture also touches upon related concepts like DNA damage response, tumor suppressor genes, and the role of microenvironments in cancer metastasis.

Key takeaways

Cell Cycle Exit Mechanisms: The video distinguishes between reversible quiescence, triggered by factors like contact inhibition and mediated by pathways involving ERK and P38, and irreversible senescence, often a response to DNA damage, involving the disruption of the nuclear lamina and a characteristic inflammatory phenotype (SASP).
Dormancy in Cancer: Dormancy is presented as a state that explains metastasis where cancer cells disseminate early but remain quiescent for extended periods before reactivating, often influenced by the tumor microenvironment.
Necrosis vs. Apoptosis: Necrosis is described as an uncontrolled cell death due to injury or ischemia, leading to cell swelling, membrane rupture, and inflammation. Apoptosis, or programmed cell death, is a controlled process involving caspases, DNA fragmentation, and the formation of apoptotic bodies that are phagocytosed without inflammation.
Apoptosis Pathways: The lecture details both intrinsic (mitochondrial release of cytochrome c, apoptosome formation, caspase-9 activation) and extrinsic (death receptor activation, DISC formation, caspase-8/10 activation) pathways of apoptosis, highlighting the roles of key proteins like Bcl-2 family members and caspases.
Other Cell Death Forms: Briefly mentions necroptosis (regulated necrosis) and pyroptosis (inflammatory programmed cell death mediated by caspase-1 and gasdermin) as alternative cell death mechanisms with distinct features.

Claro, aquí tienes un resumen en español del seminario, estructurado para servir como guía de estudio en formato PDF:

Guía de Estudio: Salida del Ciclo Celular y Muerte Celular

Seminario 23 - Federico Waisberg (Biología Molecular y Genética FMED - UBA)

I. Introducción y Repaso del Ciclo Celular

Punto de Entrada G1/S:
- Acumulación de ciclina D.
- Activación de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6.
- Hiperfosforilación de la proteína retinoblastoma (Rb).
- Permite la transcripción de genes necesarios para la fase S, como la ciclina E.

II. Respuestas al Daño del ADN

Reconocimiento del Daño: Proteínas como ATM, ATR, Check2 y Check1 detectan daños (doble hebra, nucleótidos, mal apareamiento).
Posibles Respuestas:
1. Reparación del ADN.
2. Inhibición rápida de CDKs: Activación de fosfatasas.
3. Aumento de la vida media de P53: El "guardián del genoma", que normalmente se degrada rápidamente.
Rol de P53:
- Actúa como factor de transcripción cuando es fosforilado o detecta daño.
- Induce la transcripción de:
  - Puma y Noxa: Vías intrínsecas de apoptosis.
  - P21: Inhibe CDKs (especialmente CDK2), causando arresto del ciclo celular.
  - Genes que generan fenotipo de senescencia (cambios epigenéticos).
  - Proteínas de reparación (ej. MGMT, polimerasa kappa).

III. Salida del Ciclo Celular: Quiescencia y Senescencia

Balance entre Ciclo Celular y Quiescencia (G0):
- Muchas células (neuronas, hepatocitos) permanecen en quiescencia por años.
- Interjuego entre P38 y ERK:
  - P38: Favorece la quiescencia, inhibe la transcripción de ciclina D.
  - ERK: Favorece la transcripción de ciclina D, estimula la superación del punto de restricción y la fosforilación de Rb.
    - Activada por cascada de MAP quinasas (RAF -> MEK -> ERK), iniciada por factores de crecimiento (ej. PDGF) y receptores tirosina quinasa.
    - ERK nuclear transcribe ciclinas.
  - TGF-beta: Vía antagonista que activa P38 para ingresar al núcleo e inhibir ciclinas.
Estímulos que Favorecen la Quiescencia (Vía P38):
- Contacto célula-célula (tejido epitelial).
- Matrices extracelulares laxas.
- Ciertas citoquinas.
- Estrés.
- Diferenciación celular.
- Transición epitelio-mesénquima (en algunos casos).
Características de la Célula en Quiescencia: Metabolismo, transcripción y vía secretoria normales; no ingresa al ciclo.
Quiescencia y P53/P16/P21: P38 favorece la actividad de P53, P16, P21, dificultando la salida de G0 con pocos factores de crecimiento.
Ejemplo del Hepatocito: En G0, puede reingresar al ciclo ante injuria o recepción hepática (exposición a factores de crecimiento, matriz extracelular más rígida).
Fenotipo Proliferativo (Vía ERK): Favorecido por flujo sanguíneo, factores de crecimiento, nutrientes, matriz extracelular rígida. Activación de factores de transcripción (c-Fos, c-Jun) que promueven ciclina A y superación del punto de restricción.
Conclusión sobre Quiescencia: Evento reversible, mediado por el balance ERK/P38. Más historia de estímulos de quiescencia = más difícil superar el punto de restricción.
Senescencia:
- Evento irreversible que ocurre en G1 o G2.
- Causado por daño en el ADN más profundo o crónico (ej. acortamiento de telómeros).
- Interpretado como daño de doble hebra.
- Efectores: ATM, ATR, Rb, P53.
- Cambios a Nivel Celular:
  - Remodelación epigenética: Cambios en histonas (acetilación, etc.).
  - Impacto en la actividad transcripcional.
  - Cese de transcripción de Lámmina B1 -> disrupción de la lámina nuclear -> ADN citosólico expuesto.
  - ADN citosólico: Señal de alarma, activa vías como STING, genera respuesta inflamatoria y recluta leucocitos.
- Fenotipo de Senescencia (SASP - Senescence-Associated Secretory Phenotype):
  - Inflamación crónica.
  - Lámina nuclear sin integridad.
  - ADN citosólico.
  - Lisosomas alterados con enzimas específicas (ej. beta-galactosidasas).
  - Células alargadas, morfología granular.
- Conclusión sobre Senescencia: Proceso irreversible, con fenotipo distintivo y tendencia a la inflamación crónica.
Dormancia (Cáncer):
- Comparte características de quiescencia y senescencia.
- Explica metástasis tardías: diseminación temprana -> equilibrio con el microambiente -> reactivación fenotípica metastásica años después.
- Mecanismo: Aumento de P38 sobre ERK. El microambiente (células "cómplices", matriz extracelular invadible, pericitos para vasos, linfocitos tolerantes) favorece la no proliferación.
- Célula en Dormancia: Sintetiza pocas proteínas (evita alarma inmune), consume poco ATP, acumula mutaciones (ventaja evolutiva a largo plazo).
- Despertar de la Metástasis: Acumulación de complejidad en la matriz extracelular (entrecruzamiento de colágeno, oxidación de lisinas) o flujo sanguíneo (angiogénesis) aumenta la actividad de ERK, promoviendo la proliferación.

IV. Diferencias Clave: Quiescencia vs. Senescencia

Característica	Quiescencia (G0)	Senescencia (G1/G2)
Reversibilidad	Reversible	Irreversible
Causa Principal	Ausencia de mitógenos, contacto célula-célula, etc.	Daño crónico del ADN (ej. telómeros cortos, estrés)
Momento en Ciclo	Fuera del ciclo (G0)	Detenida en G1 o G2
Mecanismo Inhibición	Falta de estímulo para entrar, o bloqueo en G1 (P21/P27)	Señales de daño (P53, Rb, ATM, ATR), cambios epigenéticos
Fenotipo Celular	Metabolismo normal, no prolifera	Células alargadas, granular, SASP (inflamación, etc.)
Marcadores	Depende del tipo celular	Marcadores de daño, SASP, cambios epigenéticos
Prevalencia	Común en tejidos diferenciados (hígado, neuronas)	Respuesta a daño, envejecimiento

V. Muerte Celular

Tipos Principales: Necrosis y Apoptosis.
1. Necrosis:
- Causa: Lesión celular (isquemia, toxinas, trauma). Ejemplo: infartos, ACV.
- Mecanismo (Falta de ATP):
  - Falla bomba Na+/K+-ATPasa -> entrada masiva de Na+ y agua -> hinchazón celular.
  - Disminución de ATP afecta ciclo de Krebs, depende de glucólisis.
  - Aumento de enzimas (LDH, aldolasa).
  - Disminución del pH.
  - Falla síntesis proteica (ribosomas se desprenden).
  - Acumulación de proteínas mal plegadas.
- Consecuencias:
  - Activación de enzimas hidrolíticas (lisosomales).
  - Radicales libres -> peroxidación lipídica.
  - Pérdida de fosfolípidos, ruptura de membrana.
  - Salida de contenido celular -> Fenómeno Inflamatorio.
- Características Clave:
  - No programada, patológica.
  - Afecta múltiples células (tejido).
  - Inflamación es característica.
  - Pérdida de integridad de membrana.
  - Irreversible.
2. Apoptosis (Muerte Celular Programada):
- Causa: Señales internas o externas, controlada.
- Mecanismo (Vía Caspasas):
  - Activación de caspasas (proteasas que clivan ácido aspártico).
  - Caspasas de Ejecución: Clivan sustratos celulares.
  - Caspasas Iniciadoras: Activan a las caspasas de ejecución.
- Eventos Finales:
  - Fragmentación del ADN (mediada por endonucleasas).
  - Fragmentación de la lámina nuclear.
  - Alteración del citoesqueleto.
  - Formación de cuerpos apoptóticos (vesículas que contienen restos celulares).
  - Exposición de fosfatidilserina en la membrana externa.
  - Eferocitosis: Fagocitosis de cuerpos apoptóticos por macrófagos sin generar inflamación.
- Características Clave:
  - Programada, fisiológica/patológica controlada.
  - Afecta células individuales.
  - No genera inflamación.
  - Formación de cuerpos apoptóticos.
  - Pérdida de simetría de membrana (fosfatidilserina expuesta).
  - Irreversible.
Vías de Apoptosis:
- Vía Extrínseca (Receptores de Muerte):
  - Activada por ligandos (ej. FASL, TNF-α) que se unen a receptores de muerte (ej. FAS, TNFR).
  - Reclutamiento del complejo proteico DISC (Death-Inducing Signaling Complex).
  - Activación de caspasas iniciadoras (ej. Caspasa 8, 10).
- Vía Intrínseca (Mitocondrial):
  - Clave: Liberación de citocromo C de la membrana mitocondrial interna.
  - Citocromo C se une a Apaf-1 formando el apoptosoma (complejo de 7 Apaf-1 y 7 citocromo C).
  - Reclutamiento y activación de Caspasa 9 (iniciadora).
  - Activación de caspasas de ejecución.
  - Regulación:
    - Proteínas Pro-apoptóticas (forman el "puente"): Bax, Bak (familia Bcl-2). Permiten la salida de citocromo C.
    - Proteínas Anti-apoptóticas: Bcl-2, Bcl-xL. Inhiben Bax/Bak.
    - Proteínas BH3-only (Inhiben Bcl-2): Puma, Noxa (codificadas por P53). Activan Bax/Bak al inhibir Bcl-2.
    - Inhibidores de Caspasas: IAPs (Inhibitors of Apoptosis Proteins) en el citosol. Pueden ser inhibidos por Anti-IAPs.
Otras Formas de Muerte Celular (Mención):
- Necroptosis: Necrosis regulada; similar a apoptosis pero con daño de membrana final. Implica receptores de muerte pero falla la activación de caspasas.
- Piroptosis: Muerte celular programada e inflamatoria. Mediada por Caspasa-1, secreción de interleuquinas y gasto de gasdermin (forma poros en membrana). Genera inflamación ("fuego").

VI. Cuadro Comparativo: Necrosis vs. Apoptosis (Histología y Mecanismos)

Característica	Necrosis	Apoptosis
Número de Células	Múltiples células afectadas (tejido)	Células individuales
Membrana Plasmática	Pérdida de integridad, ruptura	Formación de bullas, exposición de fosfatidilserina
Contenido Celular	Sale al exterior, genera inflamación	Encapsulado en cuerpos apoptóticos
Inflamación	Extensa, característica	Ausente o mínima
ADN	Degradación aleatoria	Fragmentación controlada
Cromatina	Condensación no aleatoria (reglada)	Condensación no aleatoria
Citoesqueleto	Alterado	Fragmentado, alterado
Permeabilidad Mitocondrial	Alterada (Ca++, potenciales de membrana)	Alterada (liberación de citocromo C)
Enzimas Clave	Enzimas lisosomales, ATPasas, radicales libres	Caspasas (iniciadoras y ejecutoras), endonucleasas
Vías Clave	Pérdida de ATP, Ca++, pH, daño directo	Receptores de muerte, mitocondria, caspasas