¡Claro! Aquí tienes un resumen en español del seminario, estructurado para servir como guía de estudio en formato PDF.
Guía de Estudio: Mecanismos de Carcinogénesis
Canal: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
Título del Seminario: Seminario 24 Algunos mecanismos de carcinogénesis
Disertante: Federico Waisberg
Introducción y Epidemiología
- Estadísticas en Argentina (2022):
- 130,000 casos nuevos de cáncer al año.
- Mortalidad aproximada del 50%.
- Hasta los 75 años, el 15% de los pacientes fallecen por cáncer.
- Tumores más frecuentes: Mama, colorrectal, pulmón, próstata y páncreas.
- Proyección futura: Se estima que en pocas décadas, una de cada dos personas podría morir por cáncer.
Progresión del Cáncer a Nivel Tisular
- Fenómenos Proliferativos (Hiperplasia): Aumento en el número de células.
- Desorganización Tisular (Displasia):
- Alteraciones en la arquitectura del tejido.
- Cambios nucleares (núcleo más evidente).
- Aumento de figuras mitóticas.
- Puede afectar parcial o integralmente el tejido.
- Cáncer No Invasor: Afecta todo el tejido pero sin romper la membrana basal.
- Cáncer Maligno:
- Capacidad de invadir o disrumpir la membrana basal.
- Invasión de vasos linfáticos y sanguíneos.
- Potencial para generar metástasis, lo que aumenta la mortalidad.
Los "14 Hitos" de la Carcinogénesis (Hanahan & Weinberg)
Se describen 14 fenómenos clave que favorecen el desarrollo tumoral. Algunos ya vistos en clase:
- Aumento de la actividad proliferativa.
- Evasión de supresores de tumores.
- Resistencia a la apoptosis.
- Actividad de la telomerasa.
Enfoque del Seminario: Mecanismos que permiten la adquisición del fenotipo invasivo, la angiogénesis y la evasión inmune.
Naturaleza del Fenómeno Carcinogénico
- Fenómeno Comunitario: No depende de una sola célula acumulando mutaciones, sino de la interacción entre:
- Células tumorales y sus mutaciones.
- Células del huésped (fibroblastos, linfocitos, macrófagos).
- Microambiente (vasos, matriz extracelular).
- Sistema inmunitario.
- Mutaciones:
- Drivers (Conductoras): Mutaciones que confieren una ventaja selectiva clara para el desarrollo del cáncer (ocurren primero).
- Pasajeras: Mutaciones que se acumulan pero no confieren una ventaja directa en la progresión tumoral.
- Determinismo vs. Estocasticidad:
- Determinístico: El microambiente selecciona las células tumorales mejor adaptadas para sobrevivir. Similar a la "determinación celular" en embriología.
- Estocástico: El azar o factores externos seleccionan el clon tumoral con mayor capacidad de desarrollo.
Mecanismos Específicos de Carcinogénesis
1. Vías de Receptores de Crecimiento y Protooncogenes:
* Amplificación de receptores: Ej. cáncer de colon, pulmón.
* Mutaciones con ganancia de función: Proteínas como RAF (melanoma), RAS (páncreas, pulmón).
* Respuesta a tratamientos: Drogas inhibidoras (ej. anti-RAF) pueden ser efectivas si la mutación es "driver".
* Mecanismos de resistencia: Vías alternativas (feedback negativo) pueden activarse al inhibir una vía principal. La complejidad del tratamiento oncológico requiere combinar terapias.
2. Genes Supresores de Tumores:
* Inactivación: Virus como el HPV inhiben genes como p53 y retinoblastoma (Rb).
* Consecuencias: Menor actividad de Rb permite el pasaje no regulado a fase S del ciclo celular (ciclina E/E2F).
* Alteraciones en detección de daño al ADN: Disminuye la capacidad de reparar el ADN, llevando a acumulación de mutaciones.
3. Cáncer Hereditario:
* Alteraciones germinales: En genes como ATM, ATR, BRCA, etc. (ej. cáncer de mama y ovario).
* Síndrome de Lynch (cáncer colorrectal no polipósico hereditario): Mutaciones en genes de reparación de mal apareamiento (mismatch repair).
* Consecuencia: Acumulación de mutaciones, mayor riesgo de activar protooncogenes o inactivar genes supresores.
4. Resistencia a la Apoptosis:
* Vías de supervivencia (ej. PI3K) pueden activarse, haciendo a la célula tumoral resistente a la muerte celular programada, incluso ante estímulos apoptóticos.
5. Inmortalidad Replicativa (Telómeros):
* Telómeros: Estructuras protectoras al final de los cromosomas que se acortan con cada replicación (problema de la replicación).
* Senescencia: Acortamiento de telómeros lleva a detención del ciclo celular.
* Telomerasa: Enzima (codificada por TERT/hTERT) que alarga los telómeros, permitiendo la inmortalidad replicativa en células tumorales. Es un mecanismo común de inmortalización tumoral.
6. Transición Epitelio-Mesenquimática (TEM):
* Reprogramación epigenética: Célula epitelial adopta fenotipo mesenquimático, crucial para la invasión.
* Vía β-catenina/Wnt: La β-catenina, si no se degrada, puede translocarse al núcleo y activar genes que promueven la TEM (SNAIL, SLUG, TWIST).
* Cambios moleculares: Disminución de proteínas epiteliales (cadherinas, claudinas) y aumento de proteínas mesenquimáticas (metaloproteasas, fibronectinas).
Angiogénesis y Estrés Hipóxico
- Estres Hipóxico: El tumor crece y consume oxígeno, creando zonas de baja disponibilidad (hipoxia).
- Vía HIF-1α (Factor Inducible por Hipoxia):
- En condiciones normales, HIF-1α es degradado por la proteína von Hippel-Lindau (VHL) en presencia de oxígeno.
- En hipoxia, HIF-1α se estabiliza y actúa como factor de transcripción.
- VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular): HIF-1α induce la síntesis de VEGF.
- Proceso de Angiogénesis:
- El tumor secreta moléculas angiogénicas (como VEGF).
- Se estimulan las células endoteliales del huésped: proliferación y migración hacia el tumor.
- Switch Angiogénico: Cambio de un estado de quiescencia vascular a uno proliferativo y migratorio.
- Migración Colectiva: Las células endoteliales se organizan en "puntas" (migratorias) y "bases" (proliferativas).
- Formación del Vaso: Se crean nuevas luces (pinocitosis), se reorientan los ejes apical-basal, se reclutan pericitos y se forma nueva membrana basal (inhibición de metaloproteasas).
- Calidad de los Vasos Tumorales: Suelen ser aberrantes, permeables y de mala calidad, dificultando la entrega de quimioterapia. Los antiangiogénicos buscan normalizar estos vasos.
La Cascada Metastásica
-
Invasión y Diseminación:
- Transición Epitelio-Mesenquimática (TEM): Permite la migración.
- Vías de diseminación: Vasculatura linfática (más permeable), vasculatura sanguínea, contigüidad.
- Interacción con Plaquetas: Favorece la circulación y la formación de trombos.
-
Llegada a la Vasculatura:
- Vasos Linfáticos: Más permeables, factores de crecimiento, exosomas favorecen su desarrollo.
- Vasos Sanguíneos: Interacción con plaquetas puede generar trombosis.
-
Extravasación y Formación del Nicho Premetastásico:
- Adhesiones:
- Débiles: Mediadas por selectinas y mucinas.
- Estables: Mediadas por integrinas y moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas (ICAMs).
- Migración Ameboide/Diapedesis: Movimiento celular para atravesar el endotelio.
- Selección del Sitio Metastásico:
- Teoría del Suelo y Semilla (Paget): El tumor (semilla) elige un sitio favorable (suelo). Existe comunicación previa (endócrina, exosomas) que prepara el sitio.
- Tropismo: Ciertos tumores prefieren ciertos órganos (ej. mama a hueso, colon a hígado).
- Exosomas: Vesículas que transportan proteínas, ARN, etc., que preparan el sitio de metástasis (ej. integrinas específicas que interactúan con órganos diana como pulmón o hígado).
- Nicho Premetastásico: Ambiente preparado para la llegada y crecimiento tumoral (favorable matriz extracelular, leucocitos específicos, etc.).
-
Establecimiento de la Metástasis:
- Al llegar al nicho, las células tumorales pueden entrar en quiescencia hasta acumular suficientes mutaciones o recibir estímulos para proliferar ("despertar de la metástasis").
Resumen Final de Mecanismos Clave
- Invasión a Distancia: Requiere TEM, migración (mesenquimática, ameboide, colectiva).
- Diseminación: Preferencia por vasos linfáticos, interacciones con plaquetas (trombosis).
- Extravasación: Adhesión selectiva en sitios preparados.
- Teorías de Selección de Sitio: Suelo y Semilla, influencia de exosomas y nicho premetastásico.
Este resumen cubre los puntos principales del seminario, organizado para facilitar el estudio. Puedes adaptarlo o expandirlo según tus necesidades.
