About this video

• Video Title: Seminario 25 Oncogenetica - Roxana Cerretini
• Channel: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
• Speakers: Roxana Cerretini
• Duration: 01:30:31

Overview

This video is a lecture on oncogenetics, focusing on the genetic factors that predispose individuals to cancer. It explains the roles of oncogenes and tumor suppressor genes, the mechanisms by which they become altered, and the concepts of susceptibility genes, modifier genes, and polygenic risk scores in the development of cancer. The lecture also touches upon the classification of genetic variants and their clinical significance.

Key takeaways

• Oncogenetics: This branch of medical genetics studies genetic factors that predispose individuals to cancer, analyzing how genetic variants increase cancer risk and identifying pathogenic variants for early prevention, diagnosis, and personalized treatment.
• Oncogenes vs. Tumor Suppressor Genes:
  • Proto-oncogenes promote cell growth and division. When altered by pathogenic variants, they become oncogenes, leading to uncontrolled proliferation. Only one copy needs to be altered for this to occur.
  • Tumor suppressor genes act as brakes on cell growth and repair DNA. Both copies of these genes must be altered for their function to be lost, allowing uncontrolled cell proliferation.
• Mechanisms of Gene Alteration: Proto-oncogenes can become oncogenes through gene amplification, chromosomal translocation, or acquiring pathogenic variants. Tumor suppressor genes are inactivated by point mutations, deletions, or epigenetic silencing.
• Hereditary vs. Acquired Variants: Genetic variants can be inherited (germline, constitutive, transmissible) or acquired during life (somatic, restricted to specific tissues, not heritable). Cancer is a genetic disease but not always hereditary.
• Susceptibility and Modifier Genes:
  • Susceptibility genes have variants that increase the probability of developing a disease, but do not guarantee it. They confer a relative risk.
  • Modifier genes do not directly affect disease risk but influence its manifestation, such as age of onset, severity, or treatment response.
• Polygenic Risk Scores (PRS): These scores estimate an individual's risk of developing a disease based on the combined effects of multiple genetic variants. They are crucial for personalized prevention, early intervention, and treatment strategies.
• Classification of Genetic Variants: Variants are classified into five categories (pathogenic, likely pathogenic, uncertain significance, likely benign, benign) based on scientific evidence, helping to determine their clinical implications.

Aquí tienes un texto en español del seminario sobre oncogenética, organizado para facilitar la creación de una guía de estudio en PDF:

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Guía de Estudio: Oncogenética

1. Introducción a la Oncogenética

• Definición: La oncogenética es una rama de la genética médica dedicada al estudio de los factores genéticos que predisponen al desarrollo del cáncer.
• Objetivo: Analizar cómo las variantes genéticas en la secuencia de ADN de ciertos genes pueden aumentar el riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer. Busca identificar variantes patogénicas para ofrecer al paciente medidas de prevención, diagnóstico precoz y tratamiento personalizado.

2. Genes Clave en el Desarrollo Tumoral

Existen dos grupos principales de genes involucrados en el desarrollo tumoral:

a) Oncogenes

• Origen: Provienen de la versión normal de los protooncogenes.
• Función Normal (Protooncogenes): En su estado normal, promueven el crecimiento y la división celular de manera regulada. También están involucrados en la diferenciación celular y la apoptosis (muerte celular programada).
• Transformación a Oncogenes: Un protooncogén se convierte en oncogén cuando adquiere variantes patogénicas que le otorgan una ganancia de función.
• Expresión Fenotípica: Basta que una sola copia (un solo alelo) del gen esté alterada para que se manifieste la desregulación, como la proliferación celular descontrolada.
• Mecanismos de Activación (Protooncogén → Oncogén):
  1. Amplificación Génica: Aumento del número de copias del gen, lo que lleva a una sobreproducción del producto génico (aunque sea la variante normal o wild type).
  2. Traslocación Cromosómica: El gen se mueve a una nueva ubicación cromosómica, quedando bajo el control de un promotor muy fuerte (como los de las inmunoglobulinas), lo que causa una sobreexpresión del producto génico wild type.
  3. Traslocación Cromosómica (con producto alterado): Se produce una proteína quimérica debido a la unión de porciones de dos genes diferentes en cromosomas distintos. Esta proteína híbrida tiene una ganancia de función que desregula el ciclo celular.
  4. Mutación Puntual/Variante Patogénica: El gen adquiere una variante genética que resulta en una proteína con propiedades alteradas y ganancia de función.
• Ejemplos de Protooncogenes:
  • ERBB2 (HER2): Sobreexpresado en algunos cánceres de mama.
  • RAS: Implicado en cáncer de páncreas, colon y pulmón.
  • MYC: Asociado a linfomas, como el linfoma de Burkitt.

b) Genes Supresores de Tumor

• Función Normal: Actúan como "frenos" para el crecimiento celular, regulan el crecimiento descontrolado, reparan el ADN dañado e inducen la apoptosis.
• Pérdida de Función: Las variantes patogénicas inactivan estos genes, eliminando los frenos de la regulación del ciclo celular y permitiendo la proliferación descontrolada.
• Expresión Fenotípica: Se requiere que ambas copias (ambos alelos) del gen estén alteradas para que ocurra la pérdida de función y se manifieste fenotípicamente.
• Mecanismos de Inactivación:
  • Variantes genéticas puntuales.
  • Deleciones.
  • Silenciamiento epigenético (cambios reversibles que no alteran la secuencia de ADN, como la metilación de citosinas en las islas CpG cerca de la zona promotora).
• Ejemplos de Genes Supresores de Tumor:
  • TP53: Alterado en más del 50% de los cánceres humanos.
  • RB (Retinoblastoma): Asociado al retinoblastoma y otros cánceres.
  • BRCA1 y BRCA2: Relacionados con cánceres hereditarios de mama, ovario y próstata.

3. Tipos de Variantes Genéticas y su Origen

• Variantes Genéticas: Cambios permanentes en la secuencia nucleotídica del ADN.
• Modificaciones Epigenéticas: Cambios reversibles que no alteran la secuencia del ADN (ej. metilación).
• Variantes Constitutivas (Heredadas):
  • Presentes en las células germinales (gametas).
  • Son hereditarias y transmisibles a la descendencia.
  • Pueden dar lugar a enfermedades hereditarias.
• Variantes Adquiridas (Somáticas):
  • Afectan solo a un grupo específico de células somáticas.
  • No son transmisibles a la descendencia.
  • Se encuentran restringidas a un tipo de tejido (ej. tejido tumoral).
  • No causan enfermedades hereditarias.

4. Cáncer: Una Enfermedad Genética, No Siempre Hereditaria

• El cáncer implica alteraciones genéticas, pero no siempre es hereditario.
• Muchas variantes genéticas que conducen al cáncer son adquiridas durante la vida.
• La probabilidad de desarrollar cáncer depende de la interacción entre factores genéticos de susceptibilidad (heredados) y factores ambientales. No todas las personas expuestas a un carcinógeno desarrollan cáncer.

5. Genes de Susceptibilidad vs. Genes Modificadores

a) Genes de Susceptibilidad

• Definición: Genes cuyas variantes genéticas aumentan la probabilidad de que un individuo desarrolle una enfermedad.
• Características:
  • No garantizan la enfermedad: Predisponen al individuo a interactuar con otros factores.
  • Mayor riesgo relativo: El individuo que porta la variante tiene mayor riesgo en comparación con la población general.
  • No es riesgo absoluto: El riesgo es comparativo.
  • Diversidad en el impacto: Algunas variantes tienen un efecto fuerte (alta penetrancia/fuerza), mientras que otras tienen un efecto más débil (baja penetrancia/fuerza). Los genes de alta fuerza (ej. BRCA1/2) confieren un riesgo significativamente mayor que los de baja fuerza (a menudo polimorfismos comunes como SNPs).
• Ejemplo: Mujeres con variantes patogénicas en BRCA1/2 tienen hasta un 80% de probabilidad de desarrollar cáncer de mama, pero no todas lo desarrollan.

b) Genes Modificadores

• Definición: Genes que influyen en cómo se manifiesta una enfermedad determinada. No afectan directamente el riesgo de enfermar.
• Efectos: Modulan factores como:
  • Edad de inicio de la enfermedad.
  • Gravedad de los síntomas.
  • Respuesta al tratamiento.
  • Penetrancia (probabilidad de que un gen cause una enfermedad).
  • Expresividad (grado en que se manifiesta un fenotipo).
  • Dominancia.
  • Pleotropía (un gen afecta múltiples fenotipos).
• Interacción: Suelen interactuar con genes causales o de susceptibilidad, alterando el resultado clínico.
• Ejemplo: En la beta-talasemia, variantes en genes de alfa-globina pueden reducir la gravedad de la enfermedad. En la fibrosis quística, variantes en el gen CFTR causan la enfermedad, pero variantes en el gen TGFB1 pueden agravar el daño pulmonar.

6. Heterogeneidad Genética en el Cáncer

• Definición: Diferentes mecanismos genéticos pueden producir el mismo fenotipo (o fenotipos similares).
• Manifestaciones:
  • Un mismo tipo de cáncer puede ser causado por muchos genes diferentes (ej. cáncer de mama).
  • Un mismo gen puede estar asociado a diferentes tipos de cáncer (ej. TP53).
• Tipos: Heterogeneidad alélica, de locus y pleotropía.

7. Interacción Genoma-Ambiente y Tipos de Cáncer

• El desarrollo del cáncer es el resultado de la interacción entre factores genéticos (variantes en genes de susceptibilidad y modificadores) y factores ambientales (externos y genómicos).
• Espectro de Causas de Cáncer:
  1. Cánceres Monogénicos/Hereditarios: Causados principalmente por una variante patogénica en un gen de alta fuerza (alta penetrancia). Requieren menor impacto ambiental para desencadenar la enfermedad. Suelen diagnosticarse a edades más tempranas. (Ej. Cáncer de mama hereditario por BRCA1/2).
  2. Cánceres Poligénicos/Multifactoriales: Resultan de la suma de variantes en múltiples genes de susceptibilidad de baja fuerza, junto con la influencia ambiental. Requieren un mayor tiempo de interacción ambiental para el desarrollo de la enfermedad. Suelen diagnosticarse a edades más tardías. (Ej. Cánceres esporádicos).
  3. Cánceres Familiares: Existe una agregación familiar de cáncer, pero no se ajusta a un patrón hereditario claro. Puede deberse a la combinación de varias variantes de susceptibilidad de baja fuerza y factores ambientales compartidos.

8. Puntuación de Riesgo Poligénico (PRS)

• Definición: Una estimación de la carga genética de un individuo para una enfermedad o rasgo, basada en la suma ponderada de los efectos de múltiples variantes genéticas a lo largo del genoma.
• Cálculo: Se basa en la sumatoria del efecto de cada variante genética (derivado de estudios GWAS - Genome-Wide Association Studies) multiplicado por el genotipo del individuo para esa variante.
  • PRS = Σ (peso_variante_i * genotipo_individuo_i)
• Interpretación:
  • OR (Odds Ratio): Medida estadística que cuantifica la asociación entre una exposición (variante genética) y un resultado (enfermedad). Un OR > 1 indica un factor de riesgo; OR = 1, no hay asociación; OR < 1, factor protector.
  • La puntuación PRS se interpreta comparándola con la distribución poblacional. Un PRS alto indica mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.
• Aplicaciones:
  • Predicción de riesgo de enfermedades comunes (cáncer, cardiovasculares, diabetes).
  • Prevención personalizada (intervenciones tempranas, cambios en estilo de vida).
  • Clasificación y estratificación de la población según riesgo genético.
  • Personalización del tratamiento y seguimiento médico.
• Limitaciones:
  • Solo refleja el componente genético; no incluye factores ambientales o de estilo de vida.
  • Menos precisas en poblaciones no representadas en los estudios GWAS (ej. no europeas).
  • El efecto de cada variante individual es pequeño, requiriendo muchos SNPs para una predicción robusta.
  • Indica probabilidad, no certeza.

9. Clasificación de Variantes Genéticas (Directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica - ACMG)

Las variantes se clasifican según la evidencia de su impacto clínico:

• Patogénica: Suficiente evidencia científica de que es responsable de causar la enfermedad (ej. variante en BRCA1 que interrumpe la reparación del ADN).
• Probablemente Patogénica: Fuerte evidencia de que causa la enfermedad, pero no concluyente. Puede requerir estudios adicionales.
• De Significado Incierto (VUS - Variant of Uncertain Significance): No hay suficiente evidencia para clasificarla como patogénica o benigna. Puede cambiar de clasificación con más investigación.
• Probablemente Benigna: Poco probable que cause enfermedad, pero la evidencia no es completamente concluyente.
• Benigna: Suficiente evidencia científica de que no causa enfermedad (ej. polimorfismo común en poblaciones sanas).

Criterios de Clasificación: Se utilizan múltiples criterios agrupados en evidencia fuerte, moderada y de soporte (ej. frecuencia poblacional, impacto funcional predicho por bioinformática, segregación familiar, etc.).

Herramientas: Bases de datos poblacionales (gnomAD, 1000 Genomas) y de enfermedades (ClinVar, Human Mutation Database), junto con predictores bioinformáticos.

Manejo Clínico:

• Patogénicas y Probablemente Patogénicas: Se consideran clínicamente relevantes, guían diagnóstico, tratamiento y pruebas familiares.
• De Significado Incierto (VUS): No se toman decisiones terapéuticas. Requieren investigación adicional y seguimiento.
• Benignas y Probablemente Benignas: No tienen impacto clínico.

10. Estudios Recientes y Futuro

• Secuenciación de Nueva Generación (NGS): Ha permitido estudiar el genoma completo y trazar mapas de la aparición y acumulación de alteraciones genómicas en el ADN tumoral a lo largo del tiempo.
• Implicaciones: Estos mapas de evolución del genoma del cáncer ofrecen la posibilidad de identificar tumores en etapas mucho más tempranas que los métodos actuales.

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