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Regulación de la Expresión Génica I
Profesor: Sebastian Giusti
Canal: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
Introducción
La regulación de la expresión génica es un proceso fundamental en biología que permite a las células controlar qué genes se activan (expresan) y cuáles permanecen inactivos en un momento dado. A pesar de que la mayoría de las células de un organismo poseen el mismo ADN (genoma), desarrollan funciones y estructuras muy diferentes. Esto se debe a que expresan distintos subconjuntos de genes, lo que se conoce como diferenciación celular. Además, las células pueden modificar su expresión génica en respuesta a estímulos externos.
Ejemplos de Regulación Génica
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Diferenciación Celular:
- Una única célula (cigoto) se multiplica y forma un organismo complejo con miles de millones de células especializadas (neuronas, hepatocitos, etc.).
- Aunque comparten el mismo genoma, estas células adquieren especializaciones morfológicas, bioquímicas y funcionales distintas.
- Por ejemplo, una neurona expresa genes relacionados con la sinapsis y la neurotransmisión, mientras que un hepatocito expresa genes para la síntesis de albúmina, detoxificación de alcohol, etc. La diferencia radica en el ARNm (transcripto) que se produce a partir del genoma.
- Existen también genes constitutivos o housekeeping que se expresan en la mayoría de las células para funciones básicas.
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Respuesta Celular a Estímulos Agudos:
- Las células pueden modificar su expresión génica en respuesta a señales de corto plazo.
- Ejemplo: Las células de las glándulas mamarias en una mujer embarazada, bajo el estímulo de la prolactina, comienzan a expresar genes como el de la beta-caseína y alfa-lactoalbúmina, componentes de la leche materna, que no se expresaban previamente.
Mecanismos Moleculares de Regulación
La pregunta central es: ¿Cómo se explica esta expresión génica diferencial? La regulación puede ocurrir en distintos niveles, pero en esta clase nos centraremos en la regulación antes de la transcripción y en la regulación de la transcripción misma.
1. Regulación Pre-Transcripcional: Compactación de la Cromatina
El ADN en las células eucariotas está empaquetado con proteínas llamadas histonas para formar la cromatina. El grado de compactación de esta cromatina determina si la maquinaria de transcripción puede acceder al ADN.
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Estructura de la Cromatina: El ADN se enrolla alrededor de un octámero de histonas (dos copias de H2A, H2B, H3 y H4) para formar nucleosomas. Los extremos N-terminales de las histonas sobresalen y pueden ser modificados químicamente.
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Modificaciones Covalentes de Histonas:
- Acetilación: La adición de un grupo acetilo a las lisinas de las histonas elimina su carga positiva neta. Esto debilita la interacción electrostática con el ADN (cargado negativamente), haciendo la cromatina más laxa y accesible para la transcripción. Es un marca de cromatina abierta y activa.
- Metilación: La adición de un grupo metilo a las lisinas puede tener efectos variables. Sin embargo, un punto clave es que la metilación de una lisina impide su posterior acetilación, ya que bloquea el sitio de modificación. A menudo se asocia con cromatina cerrada y represión génica.
- Estas modificaciones son dinámicas y reversibles, mediadas por enzimas como las acetiltransferasas (HATs) y desacetilasas (HDACs) de histonas, y metiltransferasas y desmetilasas de histonas.
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Complejos Remodeladores de la Cromatina: Estas estructuras proteicas utilizan energía (ATP) para modificar la posición de los nucleosomas, deslizarlos, expulsarlos o intercambiar histonas, alterando la accesibilidad del ADN.
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Metilación del ADN:
- Consiste en la adición covalente de un grupo metilo directamente a las citosinas del ADN, usualmente en dinucleótidos CpG (citosina seguida de guanina).
- Estas regiones CpG se concentran en los promotores de los genes.
- La metilación de citosinas en promotores generalmente silencia la expresión génica:
- Impide el reclutamiento de la ARN polimerasa II.
- Recluta enzimas que promueven la compactación de la cromatina (desacetilasas e metilasas de histonas).
- La metilación del ADN es una marca epigenética que puede ser heredada por las células hijas durante la división celular.
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Regulaciones Epigenéticas: Conjunto de mecanismos (modificaciones de histonas, remodelación de cromatina, metilación del ADN) que alteran la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN. Determinan si la cromatina está laxa (transcripcionalmente activa, histonas acetiladas, ADN no metilado) o cerrada (transcripcionalmente inactiva, histonas desacetiladas/metiladas, ADN metilado).
2. Regulación de la Transcripción Misma
Incluso si la cromatina está en un estado laxo, la transcripción requiere la acción coordinada de la maquinaria transcripcional.
- ARN Polimerasa II (ARNpol II): Es la enzima principal encargada de transcribir los genes que codifican proteínas en eucariotas. Posee un dominio C-terminal (CTD) que debe ser hiperfosforilado para que la polimerasa pase de un estado inactivo a uno activo y comience la elongación del ARN.
- Promotores: Regiones de ADN localizadas cerca del inicio de un gen donde se une la ARNpol II y los factores de transcripción basales. Contienen secuencias específicas (ej. TATA box).
- Factores Basales de Transcripción: Proteínas que se unen al promotor y son necesarias para el reclutamiento de la ARNpol II, pero no confieren especificidad a la transcripción de genes particulares.
- Regulaciones a Distancia:
- Potenciadores (Enhancers): Secuencias de ADN que, al unirse factores de transcripción específicos, aumentan la tasa de transcripción de un gen, incluso si están muy lejos del promotor.
- Silenciadores (Silencers): Secuencias de ADN que, al unirse factores de transcripción específicos, disminuyen o bloquean la transcripción.
- Factores Específicos de Transcripción: Proteínas que se unen a secuencias reguladoras (potenciadores/silenciadores). Son variables entre diferentes genes y tipos celulares.
- Funciones:
- Reclutamiento de Modificadores Epigenéticos: Atraen enzimas para acetilar/desacetilar histonas o complejos remodeladores de cromatina a regiones específicas, promoviendo la apertura o cierre de la cromatina.
- Transducción de Señales: Interactúan con el complejo Mediador (un gran complejo proteico) que a su vez interactúa con la ARNpol II y los factores basales. Esta interacción es crucial para iniciar la fosforilación del CTD de la ARNpol II y activar la transcripción.
- Activación de Factores de Transcripción: Muchos factores específicos de transcripción están presentes en la célula pero inactivos. Señales extracelulares (hormonas, factores de crecimiento) desencadenan cascadas de señalización intracelular que activan (ej. por fosforilación) a estos factores, permitiéndoles migrar al núcleo y regular la expresión génica.
Este material resume los puntos clave discutidos en el seminario, proporcionando una base sólida para el estudio de la regulación de la expresión génica.
