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Seminario 7: Mecanismos de Distribución de Macromoléculas y Membranas
Canal: Biología Molecular y Genética FMED - UBA
Presentado por: Tomas Falzone
Introducción
Este seminario es una continuación del anterior y se enfoca en los mecanismos celulares que rigen la distribución de macromoléculas y la organización de las membranas. Se abordará cómo las macromoléculas son dirigidas a sus destinos específicos dentro de la célula y se explorará el papel del citoesqueleto en muchos de estos procesos. Finalmente, se discutirán las vesículas extracelulares. El enfoque principal será entender las señales moleculares que dirigen estas macromoléculas y las consecuencias de posibles defectos en estas vías en condiciones patológicas.
Objetivos del Seminario
- Describir los componentes celulares y su localización en las membranas.
- Explicar las vías de síntesis y distribución de proteínas a diferentes regiones celulares.
- Identificar las señales moleculares que dirigen el transporte de macromoléculas.
- Comprender cómo las vesículas son dirigidas a diferentes destinos y sus procesos asociados (maduración, transporte, degradación, secreción).
- Relacionar los mecanismos de distribución celular con posibles defectos y enfermedades.
El Sistema de Membranas y la Organización Celular
La célula eucariota presenta una compleja organización de membranas que permite la distribución eficiente de proteínas y otras macromoléculas. Este sistema incluye:
- Envoltura Nuclear: Doble membrana que delimita el núcleo, con poros nucleares que regulan el paso de moléculas entre el núcleo y el citoplasma.
- Retículo Endoplasmático (RE):
- RE Rugoso (RER): Cubierto de ribosomas, es sitio de síntesis de proteínas de membrana, secretoras y destinadas a organelas del sistema de endomembranas.
- RE Liso (REL): Involucrado en la síntesis de lípidos, detoxificación y almacenamiento de calcio.
- Aparato de Golgi: Modifica, clasifica y empaqueta proteínas y lípidos provenientes del RE para su distribución final.
- Endosomas y Lisosomas: Participan en la degradación de material internalizado y componentes celulares.
- Mitocondrias: Organelas con doble membrana, involucradas en la producción de energía.
La organización polarizada de estos compartimentos es crucial para funciones celulares específicas, como el transporte en células epiteliales.
Señales de Dirección y Síntesis de Proteínas
La síntesis de proteínas comienza en ribosomas libres en el citoplasma. La secuencia de aminoácidos de la proteína naciente contiene señales específicas que determinan su destino:
- Proteínas Citoplasmáticas o Mitocondriales: Se traducen completamente en ribosomas libres y permanecen en el citosol o son dirigidas a las mitocondrias.
- Proteínas de Membrana, Secretoras o Lisosomales: Poseen una señal de envío al RE rugoso. Un péptido señal es reconocido por una partícula de reconocimiento de señal (SRP), que frena la traducción y dirige el ribosoma al RER. La proteína se transloca a través de un canal (traslocón) hacia el lumen del RER o se inserta en la membrana del RER.
Transporte Nuclear: Poros Nucleares y el Ciclo RAN
La envoltura nuclear está atravesada por complejos de poros nucleares (NPC), que regulan el transporte bidireccional entre el núcleo y el citoplasma.
- Señales de Localización Nuclear (NLS): Pequeñas secuencias de aminoácidos que permiten la importación de proteínas al núcleo.
- Señales de Exportación Nuclear (NES): Secuencias que permiten la salida de proteínas del núcleo.
- Ciclo de RAN: La GTPasa RAN (Regulator of chromosome condensation in ape) es clave para la direccionalidad del transporte.
- En el Citoplasma: RAN-GDP se asocia con importinas y facilita la entrada de proteínas con NLS al núcleo.
- En el Núcleo: Un factor intercambiador (RCC1) cambia RAN-GDP por RAN-GTP. RAN-GTP se disocia de la proteína importada y se une a exportinas, facilitando la salida de proteínas con NES.
- En el Citoplasma: RAN-GAP hidroliza el GTP de RAN, liberando la proteína exportada y reciclando RAN-GDP.
Destino de Proteínas: Mitocondrias, RE y Golgi
- Mitocondrias: Proteínas mitocondriales (sintetizadas en citosol) tienen señales de importación que interactúan con translocadores (TOM y TIM) en las membranas mitocondriales, requiriendo energía (ATP).
- RE: Síntesis y plegamiento de proteínas. Se producen modificaciones post-traduccionales como la N-glicosilación (adición de oligosacáridos a asparragina) y la formación de uniones GPI. Las chaperonas (calnudina, calreticulina) aseguran el plegamiento correcto. Proteínas mal plegadas son enviadas a degradación (ERAD).
- Golgi: Las proteínas y lípidos del RE son procesados y modificados en las cisternas del Golgi (cara cis, medial, trans). La O-glicosilación y la modificación de la N-glicosilación (ej. manosa-6-fosfato) dirigen a las proteínas a sus destinos finales (membrana plasmática, lisosomas, secreción).
Tráfico de Vesículas y Fusión
- Vías Secretorias:
- Constitutiva: Flujo continuo de vesículas del Golgi a la membrana plasmática.
- Regulada: Vesículas almacenadas esperan una señal para fusionarse con la membrana plasmática y liberar su contenido (ej. hormonas, neurotransmisores).
- COP I y COP II: Proteínas de cubierta que forman vesículas para el transporte retrógrado (COP I: Golgi a RE) y anterógrado (COP II: RE a Golgi).
- Clatrina: Forma cubiertas para vesículas de endocitosis mediada por receptor y para el transporte desde el Golgi a endosomas.
- Cavéolas: Estructuras de membrana involucradas en endocitosis y señalización.
- Complejos SNARE: Proteínas (v-SNAREs en vesículas, t-SNAREs en membranas diana) esenciales para el reconocimiento y la fusión específica de vesículas con su membrana diana.
- Proteínas RAB: GTPasas que regulan el tráfico de vesículas, interactuando con motores moleculares y receptores de membrana.
Endocitosis y Lisosomas
- Endocitosis: Proceso de internalización de material extracelular.
- Fagocitosis: Internalización de partículas grandes (ej. bacterias).
- Pinocitosis: Internalización de fluidos y moléculas pequeñas.
- Endocitosis mediada por receptor: Captación selectiva de moléculas específicas a través de receptores en la membrana plasmática, a menudo mediada por clatrina.
- Endosomas: Compartimentos transitorios que reciben material endocitado y se acidifican progresivamente.
- Lisosomas: Organelas terminales de degradación, con pH ácido y enzimas hidrolíticas, que degradan material externo e interno (autofagia).
Autofagia
Proceso de degradación intracelular de componentes celulares (orgánulos dañados, agregados proteicos) mediante la formación de autofagosomas que se fusionan con lisosomas. Incluye macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas. La mitofagia (degradación de mitocondrias dañadas) es un ejemplo importante.
Vesículas Extracelulares (VEs)
- Exosomas: Pequeñas vesículas (30-150 nm) liberadas por fusión de cuerpos multivesiculares con la membrana plasmática. Actúan en comunicación intercelular, transportando proteínas, lípidos y ARN.
- Microvesículas: Vesículas más grandes (100-1000 nm) formadas por gemación de la membrana plasmática. Implicadas en inflamación, coagulación y respuesta inmune.
- Cuerpos Apoptóticos: Fragmentos celulares liberados durante la muerte celular programada, para su eliminación segura.
Las VEs tienen gran interés biomédico como biomarcadores y potenciales vehículos terapéuticos.
Enfermedades y Defectos en la Distribución Celular
- Enfermedades de Depósito Lisosómico: Deficiencias enzimáticas lisosomales o defectos en el direccionamiento de enzimas al lisosoma, causando acumulación de sustratos no degradados (ej. Tay-Sachs, Gaucher).
- Fibrosis Quística: Mutaciones en el gen CFTR que causan mal plegamiento y acumulación de la proteína en el RE, impidiendo su correcta inserción en la membrana plasmática.
- Enfermedad de Parkinson: Anomalías en la mitofagia (degradación de mitocondrias) debido a mutaciones en proteínas como Parkina y PINK1, llevando a la muerte de neuronas dopaminérgicas.
Conclusiones
El correcto direccionamiento y distribución de macromoléculas y la integridad del sistema de membranas son fundamentales para la vida celular. Los mecanismos moleculares implicados son complejos y están finamente regulados. Las alteraciones en estas vías pueden tener consecuencias patológicas graves.
Este texto cubre los puntos clave presentados en el video, organizado de manera lógica para facilitar el estudio. Puedes añadir imágenes o diagramas para hacerlo más visual y efectivo.
